# 世界卫生组织药品预认证指南：核心体系与实操路径

## 引言

世界卫生组织（WHO）药品预认证项目是全球公共卫生领域保障药品质量、安全性和有效性的重要机制。对于寻求进入国际市场的制药企业而言，深入理解WHO预认证的指导原则、运作流程及技术要求，是顺利通过评审、实现产品国际化的关键前提。本文将系统解析WHO药品预认证的指导文件框架，为相关从业者提供全面的知识参考。

## 一、WHO药品预认证制度的背景与功能

### 1.1 预认证与ECSPP的协同机制

WHO专家委员会关于药物制剂规格的批准流程在保障全球药品标准方面发挥着基础性作用，但其审评周期往往较长，难以满足制药行业对新技术、新剂型快速响应的现实需求。为填补这一时效性缺口，WHO预认证团队与药学专家紧密合作，在必要时迅速制定专项指导文件，有效缓解了生产企业在质量药品制造过程中的技术负担，同时扩大了满足治疗需求的适用产品范围。

预认证团队制定的指导文件，连同来自制造商和监管机构的反馈意见，构成了提交给ECSPP指导文件的基础，从而实现了预认证制度与官方标准制定机制的双向促进与良性循环。这种协同模式既保证了标准的权威性，又兼顾了产业发展的现实速度需求。

### 1.2 预认证在公共卫生体系中的战略定位

WHO预认证不仅是一项技术评审程序，更是全球公共卫生采购决策的有力支撑。通过预认证的产品，意味着其质量、安全性和有效性已通过WHO严格的技术评估，从而获得联合国机构、国际组织及各国采购方的广泛认可。这一制度大大简化了发展中国家获得高质量药品的路径，特别是在应对艾滋病、结核病、疟疾等重大传染病的药物供应中发挥了不可替代的作用。

## 二、药品通用指导原则框架

### 2.1 对制造商的总体建议

WHO预认证团队发布了一系列针对制造商的指导文件，内容涵盖从申请准备到获批后合规管理的全流程。其中，2016年10月发布的《对制造商的建议》构成了基础性文件，系统阐述了预认证申请的前期准备要求、文件编制规范及评审预期。此外，该框架还对严格监管机构的界定标准提供了清晰指引，帮助申请方准确理解不同评审路径的适用条件。

### 2.2 严格监管机构路径的特殊说明

针对那些已获严格监管机构批准的产品，WHO提供了简化申请路径（即Abridged SRA Route）。这一路径的核心优势在于，申请方可以利用SRA的审评结论，避免重复提交大量基础研究数据。但值得注意的是，WHO预认证团队可能要求补充产品信息之外的其他临床和临床前资料，以确保产品在目标使用环境下的适用性。2025年3月19日发布的说明明确了此类补充资料的具体范围，为申请方提供了可预期的操作遵循。

### 2.3 提交前会议机制

为确保申请材料的质量、减少不必要的评审延误，WHO鼓励申请方利用提交前会议机制。2021年11月2日发布的指导文件规定了此类会议的申请流程、时间安排及讨论范围。这种前置沟通渠道有效帮助申请方识别潜在的申报缺陷，提高一次通过评审的概率。

### 2.4 优先审评原则

由于全球药品供应资源有限，WHO建立了透明化的优先审评机制。2011年的指导文件明确了WHO预认证团队在档案优先排序中遵循的基本原则，重点考虑因素包括：产品是否属于基本药物目录、是否服务于优先关注的疾病领域、有无替代供应来源等。该机制保证了最关键的产品能够优先获得审评资源。

### 2.5 专家评审小组的功能定位

专家评审小组是WHO应对新型公共卫生紧急情况（如大流行病）的创新机制。2016年2月的信息说明介绍了该小组的组成、职责和运作模式。在紧急情况下，WHO可能依据可获得的不完整数据做出临时性评估建议，以快速保障关键产品的可及性。

## 三、活性药物成分相关的指导体系

### 3.1 活性药物成分主文件程序

活性药物成分主文件（APIMF）程序是预认证体系的核心组成部分之一。该程序允许原料药生产商向WHO提交独立的产品技术档案，其审评结论可供成品制剂申请方引用，避免数据的重复提交和商业机密的过度披露。

指导文件明确规定了APIMF的提交方式、内容要求、更新程序及信函访问模式，建立起原料药质量管理的标准化路径。针对青蒿素等特殊原料，WHO还提供了杂质控制、来源合规等维度的补充指引。例如，2016年专门澄清了非植物来源青蒿素供应商引入的流程要求，以替代传统植物提取方式可能存在的供应链不稳定问题。

### 3.2 原料药的资格预审技术指南

除主文件程序外，WHO还建立了独立的原料药预认证渠道。相关技术指南对以下方面进行了详尽规定：

**质量标准制定：** 包括性状描述、鉴别试验、纯度检查、含量测定等各项指标的设定方法。这些标准应参考现行药典要求，同时综合考虑生产工艺的特性。

**稳定性研究：** 明确长期、加速及影响因素试验的条件要求，规定考察时间点及检测项目，以支持复检期的拟定。

**包装与储存：** 规定了与药品直接接触的包装材料选择原则、标签标注要求及储存条件说明。

**GMP合规性：** 对生产场所的设施设备、质量管理系统、变更控制等提出明确预期，要求企业建立完善的药品生产质量管理规范（GMP）体系并接受现场检查。

### 3.3 亚硝胺杂质的管控政策

2022年9月25日发布的《活性药物成分亚硝胺污染政策》系统回应了药品质量领域备受关注的基因毒性杂质问题。该政策阐明了亚硝胺杂质的风险评估方法、可接受摄入量的设定逻辑、检测技术的选用原则，以及当检出超标时需采取的整改与通报程序。这一政策与此后发布的针对成品制剂的亚硝胺更新政策形成完整闭环，覆盖了从原料药到制剂的全链条风险管控。

### 3.4 元素杂质的管控要求

WHO在原料药主文件评估中引入了国际协调会议（ICH）Q3D指导原则，要求基于风险评估的数据支持取代简单的限度检测模式。这一转变体现了药品质量管控理念的升级，从终点检测走向过程控制和风险预防。

### 3.5 API质量缺陷的实证回顾

WHO于2014年发布的研究报告分析了2007至2012年间提交的APIMF质量缺陷类型，并与欧洲药品质量管理局（EDQM）、欧洲药品管理局（EMA）及美国食品药品监督管理局（FDA）的同类研究进行了横向比较。这一实证研究为原料药生产企业识别常见缺陷、提升申报质量提供了宝贵的参考依据。

## 四、成品制剂技术指南与要求

### 4.1 简化新药申请的通用技术文件要求

申请仿制成品制剂预认证的核心文件要求遵循通用技术文件（CTD）格式，该格式为药品注册申报的国际统一标准。质量部分需详尽呈现原料药与制剂的质量标准、分析方法及验证资料、工艺验证方案、批生产记录等关键信息。WHO发布的指南为企业提供了清晰的申报预期，指明需提交的具体模块、各模块的详尽程度及数据呈现的规范格式。

### 4.2 稳定性数据申报要求

稳定性是评价药品质量和有效期的基础。WHO要求仿制药申请在提交时即需提供稳定性数据，而非在产品获批后补充。具体要求包括：

- 申报时需提交至少一定时期（通常为长期试验6个月或12个月）的稳定性数据。
- 加速试验和影响因素试验数据可同时辅助支持申报，但长期数据的充裕度仍是主审重点。
- 已获SRA批准的成品制剂在提交预认证申请时适用特殊考虑，其稳定性数据要求可根据SRA评审结果适当精简，减轻重复申报负担。

### 4.3 技术转移情形的特殊考量

基于技术转移申报预认证是许多制造商的现实需求。WHO专门发布了针对此类申请的指导，明确要求申请方充分展示技术转移过程的科学性和系统性，包括工艺验证数据的充分性、转移前后产品关键质量属性的可比性，以及转移后放大生产的可行性等。

### 4.4 亚硝胺污染管理在成品制剂中的延伸

2022年12月15日更新的亚硝胺污染政策在原料药政策基础上，针对制剂生产全过程提出了更为细化的要求，特别关注了制剂工艺中可能引入亚硝胺的环节（如辅料、包材、工艺副反应等）。该政策同时强化了全生命周期管理理念，要求上市后持续开展风险监测，并建立了风险沟通流程规范。

### 4.5 产品变更管理与再预认证

已预认证产品的变更管理是维护产品质量连续性的重要保障。WHO建立了清晰的变更分类系统，将变更分为重大、中等等级，针对不同等级配置不同的审评深度和流程。质量信息摘要和质量总体摘要（含产品档案）模板成为组织变更申报信息的核心工具，分别用于呈现制剂质量数据的集成概览和SRA批准产品在外区域使用申报的对比分析。这些模板和更新于不同时期的指导文件，共同构成了预认证后全生命周期管理的支撑体系。

## 五、生物等效性研究指导体系

### 5.1 生物等效性研究的基本框架

生物等效性研究是证明仿制药品与原研产品疗效等同性的核心技术手段。WHO充分依托并推动国际统一标准的采纳，于2024年引入了ICH M13A指南，针对速释固体口服制剂的生物等效性研究建立了国际统一的实施规范。同时，WHO于2024年在技术报告系列第1052号（TRS1052）附件7中发布了基于生物制药分类系统（BCS）的生物豁免指南，该指南允许当活性成分属于高溶解性、高渗透性的BCS I类时，可以豁免体内生物等效性研究，以生物等效性数据以外的证据证明产品的等效性。WHO预认证团队同步对上述国际指南制定了具体的实施细则，明确了WHO预认证体系内生物等效性研究的执行标准。

WHO还特别发布了PQT/MED对BCS生物豁免指南的专用注释文件（2025年版），为申请方提供注射剂剂型豁免应用条件、数据呈现规范及审评考量等具体操作指引。这些注释文件有效弥合了全球指导原则与产品审评实操之间的距离。

### 5.2 对照药品选择指南

生物等效性研究的科学性高度依赖于对照药品的选择。WHO发布了一系列推荐对照药品清单，涵盖抗疟药、抗结核药、抗逆转录病毒药物、肝炎治疗药物、抗菌药物、COVID-19治疗药物、生殖健康药物及被忽视热带病药物等多个治疗领域。这些清单动态更新，旨在帮助申请方在全球范围内选择公认的国际对照药品，确保研究结果的可比性和公认性。

### 5.3 特定药物生物等效性研究设计指南

考虑到不同药物在药代动力学特征、治疗窗口、作用机理等方面的差异，WHO针对大量具体品种发布了生物等效性研究设计的专项说明。这些产品特异性指南覆盖了从抗逆转录病毒药物、抗疟药物到生殖健康药物等WHO重点关注的广泛治疗领域。每一份指南都是对不同药物独特的药代动力学特性、溶出行为、给药途径及临床药效学考量的深度剖析与实操注解。

此类研究设计指南通常会明确受试者选择标准（如健康志愿者抑或特定患者群体）、剂量选择原则（单剂量还是多剂量研究、是否采用最高规格）、样本量计算的统计学要求、采样时间点设计的科学考量、以及药代动力学参数的等效性判定标准等核心要素。以阿比特龙等难溶性药物为例，其指南会对进食条件（空腹或餐后）对生物利用度的影响加以详细阐述，并对高变异药物提出额外的研究设计要求。

### 5.4 生物分析方法验证要求

WHO于2025年在TRS 1060附件6中更新了生物分析方法验证和试验样品分析的指南。该指南经由ICH M10协调案文的精神引领，覆盖了包括色谱法、配体结合法等主流生物分析技术的方法验证参数（选择性、准确度、精密度、灵敏度和基质效应），并对试验样品分析的规范（如重复分析规则、进样序列安排）进行了设定。对于申请预认证的仿制药，严格遵循该指南是其体内生物等效性数据获得采信的必备前提。

### 5.5 生物豁免申请的低剂量规格产品延伸

对于低剂量规格产品，WHO同样发布了补充性生物豁免指导，明确了额外规格产品生物等效性研究的豁免条件，包括：剂量线性关系、配方相似性、溶出曲线相似性等要素的系统评估证明要求。2021年5月21日发布的专用注释文件进一步细化了此类申请的具体材料组织形式与技术评审考量，其中包括对锌产品等特殊制剂的生物豁免专门指引，体现WHO对特殊产品类型的精细化服务导向。

## 六、WHO公共评估报告与产品信息文件规范

### 6.1 WHOPAR的结构与内容要求

WHO公共评估报告（WHOPAR）是WHO预认证评审结论的公开化表达，承载着产品审评过程中各项关键评估信息的充分公示功能。WHOPAR按功能分为若干部分：患者信息说明书（PIL）、产品特性摘要（SmPC）、标签及科学讨论（含质量、非临床及临床评估的详尽总结）。每一部分均有独立的章节指导和注释模板支持，确保不同申请方参照统一标准来完成相应文件撰写。

### 6.2 辅料风险的透明度提升

2025年10月28日发布的注释文件关注已知活性或效应辅料的参考指南，要求在产品信息中对可能影响特殊人群（如儿童、妊娠期妇女、果糖不耐受者）的辅料进行明确标注，并说明其含量及潜在风险，这一举措极大地提升了产品信息的可读性和用药安全性。

### 6.3 外观描述的通俗化要求

2023年10月10日发布的指导文件要求对口服固体制剂的外观特征进行平实语言描述，同时兼顾专业识别准确性与患者理解便利性的平衡准则，使患者和医护人员能够更直观地识别药品，减少用药错误的可能风险。

## 七、检查相关的协作机制

### 7.1 GMP合规检查的协作模式

WHO预认证高度重视生产现场的GMP合规状况，将其作为产品审评不可分割的组成部分。WHO通过建立与制造商的GMP合规验证协作机制，允许制造商与WHO共享检查计划和检查报告，从而加快审评进程、减少重复检查成本，同时也可因应不同申报阶段需求进行预检查协调（如提交预检查申请以配合加速审评要求）。

WHO还与特定国家药品监管机构建立了检查协作程序，以共享检查计划、交流检查结果、互相认可检查结论作为运转支撑，拓展了WHO自身的检查覆盖能力。该程序设定了一系列规范性附件，涵盖利益申报表、共享检查计划表、观察员或联合检查员提名表、外部专家信息表、评估员与检查员工作条款框架、观察员任命函模板，以及主管任命函模板。

### 7.2 生物等效性研究的检查关注要点

针对申报资料中的生物等效性研究数据，WHO发布了现场检查的关注要点文件，指导检查人员重点关注生物等效性研究的实施过程、数据记录与统计分析的合规状况，以确保体内研究数据系在符合国际伦理和规范标准（如ICH E6良好临床实践原则GCP）的条件下真实完整地产生和报告。

## 八、质量控制实验室的预认证

质量控制实验室（QCL）的预认证是WHO药品质量保障体系的另一支柱。WHO制定了QCL预认证的申请程序、质量体系审核标准和技术能力评审方案，建立一个全球QCL网络，通过同行审计及年度报告制度实现实验室质量能力的持续提升和信息共享，使其有效承担WHO预认证产品的质量控制检验职能。

## 九、结语

WHO药品预认证指导体系以全面的框架建构能力、持续更新的动态演进特征以及主动吸收国际最新技术标准的开放姿态，为全球药品供应链的质量保障发挥了基石作用。对制药企业而言，深入理解预认证准则的制定逻辑与技术要求，并基于此开展针对性研发、改进质量体系、组织申报工作，将大幅提升成功获得WHO预认证的概率。随着医药产业全球化发展的不断深入，WHO预认证制度也将在推动高质量药品的可及性与促进国际监管合作方面日益彰显其重要的作用。

**作者：吉祥法师**