# 危险药物职业暴露控制指南

**作者：吉祥法师**

## 引言：工作场所中的危险药物管理

美国职业安全与健康管理局（OSHA）于1986年首次发布了针对细胞毒性（抗肿瘤）药物工作场所管理的指南，同年该指南在同行评审文献中公开发表。OSHA随后于1995年更新了指南内容，并于1999年在官方网站上发布更新版本。自OSHA上次更新指南以来，政府机构和专业组织贡献了大量科学研究成果、最佳实践方案和政策建议，极大地拓展了危险药物安全处理实践的证据基础。

美国国家职业安全与健康研究所（NIOSH）和美国卫生系统药剂师协会（ASHP）重新定义了"危险药物"的概念，将范围从直接细胞毒性药物扩展到具有特定人类和动物毒性特征的其他药物制剂。世界卫生组织（WHO）估计，未来二十年内癌症患者数量将几乎翻倍，照护这些患者所需的医疗工作者数量也将相应增长。NIOSH估计约有800万医疗工作者面临潜在的职业暴露风险。

尽管自1986年OSHA首次发布指南以来，工作实践和危险药物安全处理措施已有所改善，但工作场所暴露问题依然存在。近年来的多项研究记录了雇主未能采纳或持续使用推荐安全实践的情况。这一现状，加上公众对危险药物安全处理的大量信息需求，以及面临潜在暴露的医疗工作者群体不断扩大，促使OSHA审查并修订其关于危险药物处理的建议。

大多数被认为是危险药物的制剂都受《危害沟通标准》（HCS）的管辖，该标准自OSHA 1995年发布危险药物指南以来经历了重大更新。值得注意的是，当雇主从事"实验室使用危险化学品"时，HCS的要求被OSHA的《实验室标准》所取代。这些建议适用于所有存在职业暴露于危险药物的医疗环境，包括医院、医生办公室和家庭医疗保健机构。由于许多用于治疗人类的药物也用于治疗动物，本指南同样适用于兽医诊所。涉及工作区域和预防员工暴露的章节适用于以适合患者治疗的浓度使用药物的场所。在员工接触更具潜在危害形式药物的环境中，通常应采取更高程度的保护措施。

本审查的目的包括：提供将药物分类为危险的标准；总结并更新支持危险药物作为职业危害管理的证据；讨论全面的危险药物安全与健康计划要素及推荐的员工教育内容；更新医疗监测的重要方面；并参考文献和描述NIOSH目前使用的危险药物清单。值得注意的是，麻醉剂不在本审查范围内，尽管接触某些麻醉剂是公认的职业健康危害。

## 危险药物的分类与特征

OSHA 1986年的指南聚焦于癌症化疗药物安全，而1995年的指令扩大了范围，纳入了具有关注毒性特征的其他制剂。ASHP在1990年的出版物中基于四个具体标准定义了危险药物：基因毒性、致癌性、致畸性或生育能力损害，以及低剂量严重器官毒性。2004年，NIOSH工作组在发布的警报中修订了危险药物的定义，增加了两个特征，并将ASHP的"致畸性或生育能力损害"特征分为两个独立特征——"致畸性/发育毒性"和"生殖毒性"——以区分对后代发育的损害与对父母生殖功能或能力的损害。

NIOSH工作组还增加了第六个标准，以处理"结构和毒性特征与已确定为危险的现有药物相似的新药"。此外，工作组对原有标准之一"低剂量器官毒性"进行了有益改进，添加了药物可能表现出的毒性连续性的定性和定量讨论。为了帮助读者理解"低剂量"描述，工作组引用了制药行业毒理学家发表的一系列出版物，描述了行业定义"低剂量"效应的实践。引用指出，制药行业使用了"每日治疗剂量10毫克/天或实验室动物剂量1毫克/公斤/天产生严重器官毒性、发育或生殖毒性"的标准，通过应用安全系数制定了低于10微克/立方米的内部职业接触限值。

在NIOSH方法下，将药物定性为"危险"需要"危害识别"过程，即根据六个危险特征对药物的描述性标准进行审查和筛选。存在任何一种危险特征都足以将药物定义为危险。这一分析不构成完整的四步风险评估，但理解这一逻辑对于雇主独立评估尚未被NIOSH评估的新药的危险性至关重要。此外，正在进行临床试验的研究性新药通常缺乏潜在毒性信息，应考虑其与其他化学物质的结构或活性相似性以及体外数据，在获得足够信息排除其危险性之前，应谨慎地将其作为危险药物处理。

在基于药理学/毒理学定义危险时，受过专业培训的人员历来考虑多种因素，包括：药物是否在美国医院处方集服务药物信息中被指定为治疗类别10：00（抗肿瘤药物）；制造商是否建议在药物处理、给药或处置中使用特殊隔离或其他技术；药物是否已知为人类诱变剂、致癌物、致畸物或生殖毒物；药物是否已知在动物中致癌或致畸，或在多种细菌系统或动物中具有诱变性；以及药物是否已知对器官系统具有急性毒性。

## 危险药物作为职业风险的背景

自OSHA发布危险药物安全处理技术指南以来的三十年间，该主题的科学文献大幅增长。自2004年NIOSH警报发布以来，已有超过400篇关于危险药物的论文发表在同行评审文献中。这些报告记录了药瓶污染、配制、给药、处置和其他危险药物处理活动如何可能使药剂师、护士、医生和其他医疗工作者面临潜在显著水平的工作场所化学品暴露。

基于当前科学信息来确定危险药物的安全暴露水平存在困难，因为工作期间的吸收程度以及早期生物效应对每个个体的意义难以评估，且可能因危险药物而异。然而，多条证据支持如果处理不当这些药物具有毒性潜力。此外，大多数医疗工作者在任何工作班次中都会接触多种药物制剂，产生"混合暴露"情景。因此，最小化对所有危险药物的暴露至关重要。

### 作用机制

虽然大多数常用的危险药物属于化学上无关的几个药物类别，但大多数用于抗癌化疗的药物通过结合细胞大分子（包括DNA）或通过干扰DNA和蛋白质合成来发挥其作用。暴露于危险药物的细胞可能面临多种命运：转化为恶性潜能、突变、细胞死亡，或通过修复保持正常。重要的是，危险药物不区分正常细胞和癌细胞，因此正常细胞在治疗过程中经常受到影响。

### 动物数据

大量研究记录了动物中危险药物暴露的致癌、致突变和致畸效应。这些研究在国际癌症研究机构的相关出版物中得到了很好的总结。烷化剂提供了最强的致癌性证据，如环磷酰胺、氮芥。然而，其他类别如拓扑异构酶II抑制剂和一些蒽环类抗生素也被涉及。在所有抗肿瘤类别中都可以找到广泛的致突变和生殖效应证据。抗病毒药物利巴韦林也已被证明在所有测试的啮齿动物物种中具有致畸性。ASHP建议，在动物中致癌和/或致畸以及表现出生殖毒性或低剂量器官毒性的药物应被视为潜在的人类职业危害。

### 人类治疗水平数据

许多危险药物是已知的致癌物，没有安全的暴露水平。癌症患者中继发性恶性肿瘤的发展是化疗治疗有据可查的副作用。白血病是最常见的不良后果，但也记录了接受其他原发性恶性肿瘤治疗的患者中出现其他继发性恶性肿瘤，如膀胱癌和淋巴瘤。化疗治疗也可导致染色体畸变。大量病例报告将化疗治疗与不良生殖结局联系起来。接受抗癌危险药物单独或联合治疗的男性和女性患者中，已发生睾丸和卵巢功能障碍，包括永久性不育。此外，大多数抗肿瘤药物已知或怀疑存在于母乳中。

文献还记录了这些危险药物对其他器官系统的影响。某些药物的外渗可导致严重软组织损伤，包括坏死和暴露区域脱皮。其他危险药物如齐多夫定具有显著副作用，一些单克隆抗体可能在接受治疗的患者中引起恶性肿瘤和生殖效应。治疗患者中也报道了血清转氨酶升高。

### 职业暴露：环境测量

最初的空气采样结果通常显示可测量的危险药物浓度很低。然而，这些结果受到质疑，因为证据表明采样方法不够健壮，无法捕获不仅以颗粒物形式存在，而且通过升华从高效颗粒空气过滤器以气态形式散发出来的药物。随着对某些标记性危险药物的敏感检测方法的开发，过去几十年开展了大量工作，使用表面擦拭样品评估危险药物工作环境，包括生物安全柜和台面，以及更广泛的工作环境如地板和门把手。这些研究经常发现广泛污染。

虽然测量的药物浓度通常不高，但阳性（可测量）结果的频率表明污染广泛，从而为工人提供了暴露机会。例如，一项美国和加拿大的多中心研究发现，药房75%的样本和护理治疗区域65%的样本显示出可测量的危险药物结果。过去几十年已发表80多项环境研究，大多数至少对一种采样药物产生了可检测结果。几项研究还将环境采样结果与工人尿液中药物的生物监测结果联系起来，记录了污染工作环境中药物摄取的情况。

这些研究提出了一个问题：皮肤接触途径可能不仅是常见的，而且对于保护不足的工人来说，至少对某些药物是生物学上重要的吸收暴露途径。即使在药物配制之前，肿瘤工作者就存在暴露机会，因为研究记录了接触新的未开封药物瓶外部可能发生药物污染。通过气溶胶雾化器给药的特殊情况可导致提供治疗的工人的呼吸区域出现可测量的空气浓度，且根据药物不同，空气浓度可能导致暴露工人出现症状。

### 职业暴露：吸收的生物学证据

Falck等人首次注意到处理细胞毒性药物的护士尿液中出现诱变性的证据，这种效应在工作周内增加，暗示剂量-反应关系。随着处理实践的改进，诱变活性下降。研究人员还研究了重新配制抗肿瘤药物的药房人员，这些员工在暴露期间表现出尿液诱变性增加；当他们停止处理药物时，活性在两天内降至未暴露对照组的水平。研究还发现，使用水平层流罩的工人诱变性在使用垂直气流防护罩后降至对照水平。

虽然早期文献侧重于间接记录工人暴露的各种方法，但近期研究已使用实际生物监测来测量暴露工人体液中的特定药物或其代谢物。这种直接暴露评估方法消除了解释间接暴露测量结果的一些挑战。然而，生物监测研究也有其自身的挑战，包括在肿瘤临床工作者每天处理多种不同药物时选择要测量的药物，以及考虑药物的半衰期和体内消除动力学来选择样本采集时间。尽管如此，阳性结果是不容置疑的药物摄取证据，但阴性的结果不一定能用于证明没有实际吸收。在过去三十年中，生物监测研究已变得相当普遍，文献中有超过100篇报告，其中约三分之二记录了通过测量至少部分暴露医疗工作者尿液中的药物或其代谢物来证实药物摄取情况。非药物处理的健康工作者中也有旁观者摄取药物的报道。

### 职业暴露：人类效应

自1995年OSHA指南发布以来，已发表数十项评估工人细胞遗传效应的研究，包括染色体畸变，大多数记录了细胞遗传标记物过量。研究结果之间的差异在预期之中，因为量化暴露存在挑战，个体防护装备使用和工作实践存在差异。然而，这些早期研究记录了职业性药物暴露导致生物学相关效应的合理性。

自1995年以来，已检查了多种遗传损伤标记物，包括姐妹染色单体交换，一种点突变测量。最近的证据表明，结构性染色体损伤可能预示着增加的癌症风险，至少在群体基础上考虑时如此，使其成为更潜在有意义的效应标记物。微核频率也被认为在群体水平上预示着未来癌症风险。重要的是，通常在治疗性癌症患者中观察到的危险药物损伤的特定染色体标记物，也已在肿瘤药房和护理人员中作为药物处理频率的函数被报道。

在20世纪80年代，北欧国家进行的强有力流行病学研究记录了肿瘤护士中先天性畸形和自然流产的统计学超额。同一时期对美国护士的研究也记录了混合和施用抗肿瘤药物的肿瘤护士中不良妊娠结局比例较高。这些发现促使国际组织将危险药物暴露视为职业生殖危害。

工作场所表面污染的研究进一步指出，即使在没有直接处理药物的区域也可能存在暴露风险。研究发现，危险药物颗粒可以通过接触受污染的表面、衣物或设备进行传播，导致药物从药房和给药区域扩散到其他区域，如护士站、休息室甚至家庭环境。这种"二次污染"现象强调了实施全面污染控制策略的重要性，包括定期清洁、适当的废物处理和有效的隔离措施。

## 员工暴露的预防措施

### 危险药物安全与健康计划

全面管理危险药物风险需要制定系统性的安全与健康计划，该计划应涵盖从药物接收、储存、配制、运输、给药到废物处置的全过程。这一计划应包括明确的政策和程序，规定所有涉及危险药物的任务中应使用的工程控制、管理控制和个体防护装备。

### 药物配制注意事项

药物配制区域应与其他工作区域分开，并有明确的标识。美国药典公约（USP）第797章和第800章提供了药物配制和无菌制剂的具体标准，包括对空气质量和环境监测的要求。配制危险药物的区域应配备适当的初级工程控制（PEC），例如生物安全柜（BSC）或配制无菌隔离器（CACI），这些设备应经过认证并定期维护。

选择适当的初级工程控制设备对于防止药物气溶胶和颗粒物释放到工作环境中至关重要。II类BSC在提供产品保护的同时也提供人员和环境保护，是危险药物配制的首选设备。CACI则提供最高级别的密封性，但在使用时需要采取额外的措施来确保无菌操作。无论选择何种设备，都必须确保其按照制造商的规格进行安装、认证和维护，并且操作人员接受充分培训以正确使用这些设备。

### 个体防护装备

在危险药物处理过程中使用的个体防护装备应包括手套、防护服、护目镜或面罩，以及在某些情况下使用呼吸防护设备。选择合适的手套至关重要，因为并非所有手套都能有效防护所有危险药物。应选择经过测试证明能提供足够防护的手术手套，并定期更换，建议在处理过程中每30分钟更换一次。防护服应具有低渗透性，前部封闭，袖口应能覆盖手套。

呼吸防护应根据特定任务和使用环境的暴露评估结果来确定。虽然大多数危险药物处理任务在配备适当的工程控制设备时不需要呼吸防护，但在某些情况下使用呼吸器是必要的，例如在清洁溢出物时。使用呼吸器需要遵循OSHA的呼吸保护标准，包括医学评估、适合性测试和培训要求。

### 废物处理和去污

危险药物废物应与其他医疗废物分开收集，并使用明显标识的容器，以防止意外暴露。所有受污染的物品，包括手套、注射器、输液器、空瓶和个人防护装备，都应作为危险药物废物处理。去污程序应包括使用适当的清洁剂和水清除可见污染物，然后使用化学去活剂处理残留药物。清洁活动应有固定的时间表，并且在发生溢出或打开药瓶后立即进行。

### 溢出处理和运输

每个使用危险药物的机构都应制定明确的溢出处理程序，并配备溢出处理包。这些程序应包括疏散区域、穿戴适当的个人防护装备、使用吸收材料控制溢出物以及正确处置受污染材料。运输危险药物的规则同样需要明确制定，包括使用贴有标签的密封容器或袋。

### 员工培训

雇主有责任提供充分的培训计划，确保所有处理危险药物的员工了解这些药物的危害、安全处理程序和应急响应程序。培训应包括危险药物可能产生的健康影响、正确使用个体防护装备的方法、受污染设备的处理程序、溢出处理方法以及废物处理要求。培训应在初始分配工作前进行，并在随后定期更新。

## 医疗监测

医疗监测是保护危险药物处理人员健康的重要组成部分，包括上岗前医学检查、定期医学检查和应急检查。上岗前检查应收集基线健康状况信息，包括全面的职业史和医学史。对于有生育潜力的员工，应提供有关危险药物对生殖健康潜在影响的信息。

定期检查应重点关注动物和人类研究中已确认的主要毒性靶器官，如造血系统、肝脏和生殖系统。检查应适当安排以合理利用医疗资源。应急检查应立即在溢出或其他意外暴露后进行，应及时获取血样和尿样进行适当地基线和后续检测，并为员工提供充分的咨询。离职检查应与上岗前检查相似，提供健康状态的基线对比。

建立将暴露与健康结局联系起来的数据体系，对于监测危险药物暴露的长期效应至关重要。雇主应保存所有危险药物暴露的准确记录，包括暴露时间、药物类型、暴露途径和建议采取的措施。生殖问题应当得到充分考虑，应对处于备孕或受孕阶段或有生育计划的员工，在指定安全且合理的条件下，提供重新分配工作岗位的机会，无需损失工资或资历。

## 危害沟通与信息传播

危险药物作为化学品，应纳入雇主危害沟通计划中，确保员工了解他们所接触药物的危害。所有危险药物都应附有符合全球化学品统一分类和标签制度（GHS）格式的安全数据表（SDS），并应对全体员工进行安全数据表的培训和可使用性保障。药瓶和容器的标签应清晰注明药物的名称和危害信息。

雇主应确保用于储存、配制或运输危险药物的所有工作区域均有清晰的标识，这些标识应包含危险警告和适当的防护措施说明。培训内容应强调工作中接触的危险药物、风险识别方式以及控制这些风险所需采取的防护措施，并注明推荐的培训时间。

## 记录保存

在危险药物处理工作场所，记录保存对于保障员工安全和遵守法规至关重要。雇主应建立并保存员工的培训记录，证明员工已接受关于危险药物的危害、安全处理程序和应急程序的充分指导。每名员工应保留包含工作日期、负责人姓名及培训内容的档案，且这些记录应在员工工作期间及离职后保存一定年限以供追溯和审计。

对于已确认或疑似发生危险药物暴露的情况，应保存事故报告并汇总所有得自为员工提供医疗检测的医师的书面意见书，以便在员工的医疗记录中记录暴露详情和后续追踪情况。此外，所有危险药物配制和处理环境中的工程控制设备（如生物安全柜）均应保留维护记录，以证明其持续有效性。员工健康记录和培训记录的妥善保存不仅是法律要求，也是改进工作场所安全流程的重要依据。

## 结论

在过去三十年中，OSHA和NIOSH针对医疗场所中危险药物的管理提出了综合性的指南和建议。这些指南强调，对医疗工作者职业暴露风险的预防依赖于一个多层面的综合方案，包括对药物进行可靠的危险分类、制定全面的安全与健康计划、实施有效的工程控制和管理控制措施、正确使用个体防护装备、开展全面的培训与教育，以及建立持续的医疗监测体系。

尽管工作实践和安全处理措施已有所改善，但研究仍然表明，许多工作场所未完全遵循推荐的安全实践，暴露问题依旧存在。随着癌症患者数量的增长和对医疗服务需求的不断增加，医疗工作者面临的危险药物暴露风险将持续上升。雇主和医疗机构必须认识到，保护员工免受危险药物暴露不仅仅是一个法律合规问题，更是保障医疗队伍健康和医疗服务质量的重要举措。

通过实施本指南所述的各项建议，包括科学分类危险药物、采用适当的工程控制设备、制定严格的操作规程、提供持续的员工培训和监测，能够有效降低职业暴露风险。将管理重点放在预防而非事后应对上，将有助于最大限度地保护医疗工作者的健康与安全。