激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌治疗演变：从靶向治疗到内分泌治疗

# 激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌治疗演变：从靶向治疗到内分泌治疗

**作者：吉祥法师**

## 摘要

乳腺癌作为一种复杂且多样的疾病，基于雌激素受体和人表皮生长因子受体2的表达水平，可分为四种不同的亚型。其中，激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌因其高发病率，成为研究热点。乳腺癌的患病率和死亡率对全球女性健康构成了最严重的威胁。当前针对激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌治疗策略的进展涵盖靶向治疗、内分泌治疗、基因组免疫治疗，以及手术切除和放疗等传统方法的补充。本综述文章总结了激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌的流行病学现状，介绍了其分类及常用治疗方法，深入探讨了包括靶向治疗药物和内分泌激素治疗药物在内的多种药物的作用机制及其潜在的协同效应。此外，文章还汇总了已完成或正在进行中的这些药物的临床试验。

## 1 引言

根据美国癌症协会网站数据，到2023年底，美国女性乳腺癌新发病例数预计将达到约30万例，因乳腺癌导致的死亡人数将达43,170人。乳腺癌目前及未来都是全球女性面临的重大健康威胁。通过检测激素受体，如雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2，可以判断结果为阳性或阴性。因此，女性乳腺癌主要依据受体类型分为四种亚型：激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性、激素受体阴性/人表皮生长因子受体2阴性、激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阳性、激素受体阴性/人表皮生长因子受体2阳性。这些亚型具有不同的风险特征和治疗策略，受年龄、种族和扩散程度等因素影响。针对不同患者的最佳治疗方案取决于其肿瘤亚型、癌症分期和健康状况。在所有亚型中，激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性的发病率占74%，是最常见的亚型。

乳腺癌起源于乳腺区域，随着肿瘤进展，可能转移至淋巴结等其他部位。该疾病根据肿瘤大小和癌细胞扩散程度，分为I至IV期。早期乳腺癌包括0至III期，可根据患者身体状况、耐受性和疾病严重程度，采用手术、放疗或化疗等治疗方式，并辅以内分泌激素治疗和靶向治疗。对于IV期或转移性乳腺癌，疾病已通过血液或组织扩散到乳腺以外的其他组织或器官，从而增加了治疗的复杂性。每年有近41,000人死于转移性乳腺癌。尽管存在众多治疗药物，但转移性激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌仍然难以克服。转移后，乳腺癌患者的5年生存率仅为24%。因此，发现适用于临床治疗的新型治疗药物迫在眉睫，乳腺癌领域的研究必须持续进行。本综述文章总结了用于治疗激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌的靶向疗法，包括细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂、磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂、聚ADP核糖聚合酶抑制剂和蛋白水解靶向嵌合物，以及内分泌疗法，如芳香化酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂、选择性雌激素受体降解剂和完全雌激素受体拮抗剂。同时，文章还概述了现有已完成和正在进行的临床前数据。

## 2 现有临床治疗方法

靶向治疗、内分泌治疗和化疗都是初步试验中的可行选择。对于非转移性激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌的全身管理，可选择使用他莫昔芬这类选择性雌激素受体调节剂，通常用作术后治疗。他莫昔芬在乳腺组织内能抑制雌激素与癌细胞相互作用，从而阻止细胞接收增殖信号，发挥抗癌作用。选择性雌激素受体调节剂和选择性雌激素受体降解剂均能阻断雌激素这种对激素受体阳性乳腺癌生长至关重要的激素。某些选择性雌激素受体调节剂还可用于降低乳腺癌高风险人群的发病率。此外，这些药物还能预防和治疗骨质疏松症。芳香化酶抑制剂通过阻断芳香化酶（一种将雄激素转化为雌激素的酶）来治疗某些依赖雌激素水平的乳腺癌。因此，他莫昔芬和芳香化酶抑制剂只能治疗激素受体阳性乳腺癌。在转移性或晚期激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌的全身治疗中，常使用细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，如帕博西尼、阿贝西利或瑞博西尼。此外，用于靶向治疗的药物还包括铂类药物、聚ADP核糖聚合酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚单位α抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂。

## 3 靶向治疗

### 3.1 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂

细胞周期蛋白依赖性激酶4和6在细胞分裂过程中发挥关键作用。其抑制剂旨在靶向细胞周期蛋白依赖性激酶4和6酶，从而抑制细胞周期从G1期进入DNA复制发生的S期。因此，这些抑制剂可以阻断细胞周期蛋白依赖性激酶的蛋白质合成，有效阻止癌细胞的增殖。帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西利是美国食品药品监督管理局批准的三种用于治疗晚期激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂。这些药物通常与内分泌治疗药物（如芳香化酶抑制剂或氟维司群）联用，以在内分泌治疗后抑制癌细胞生长。它们主要用于转移性或具有高复发风险的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌。帕博西尼和瑞博西尼都会引起严重的中性粒细胞减少症和肺部问题。因此，阿贝西利可有效降低术后乳腺癌复发风险，适用于无法定期检测血液水平的患者。不良反应包括贫血、血栓形成和腹痛。在某些情况下，可能出现肝脏问题和肺部炎症。这些副作用可通过调整剂量、给予支持性护理或换用其他细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂来管理。

TRINITI-1临床试验的临床前数据显示，对于局部晚期或转移性乳腺癌，瑞博西尼联合依维莫司和依西美坦是安全有效的。该试验共涉及104名患者，其中25名参与I期，79名参与II期。在I期试验后，两个患者组RP2D1和RP2D2的剂量水平未超过最大耐受剂量。在第24周时，RP2D1组的临床获益率，包括完全缓解、部分缓解或疾病稳定长达6个月或更久，为65.2%；RP2D2组的临床获益率为59.4%。因此，结果表明，瑞博西尼联合依维莫司和依西美坦为局部晚期或转移性乳腺癌患者提供了显著的安全性和临床益处。

MONALEESA-2是一项评估瑞博西尼和来曲唑联合疗法在诊断为激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女中疗效的III期临床前试验。结果显示，与安慰剂组相比，瑞博西尼组具有显著的总体生存优势。具体而言，瑞博西尼组的中位总生存期为63.9个月，而安慰剂组的中位总生存期为51.4个月。瑞博西尼组的中位总生存期超过安慰剂组12个多月。因此，数据表明瑞博西尼可显著提高激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期。

一项开放标签的III期临床试验评估了阿贝西利在高风险、淋巴结阳性激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌患者中的有效性和安全性。结果显示，作为首个与内分泌治疗联合使用的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，阿贝西利可显著提高具有早期复发高风险的淋巴结阳性激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌患者的无浸润性疾病生存期。与仅接受内分泌治疗的患者相比，接受阿贝西利联合内分泌治疗的患者表现出更高的无浸润性疾病生存率（分别为92.2%和88.7%）。这种益处可持续至治疗后长达4年。这些结果强调了阿贝西利在治疗高风险激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性早期乳腺癌患者中的重要性。该临床试验将持续进行，以进一步确定阿贝西利联合内分泌治疗能否有效提高这些患者的总生存期。

此外，在II期临床试验PALOMA-1的基础上，PALOMA-2临床试验比较了帕博西尼联合来曲唑与来曲唑单药在激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性晚期或转移性乳腺癌绝经后妇女中的疗效。结果显示，与来曲唑单药相比，帕博西尼显著延长了无进展生存期（分别为27.6个月和14.5个月），从而达到了改善无进展生存期的主要终点。然而，由于总生存期数据尚未成熟，该临床试验的次要终点总生存期尚未达成。

### 3.2 磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路抑制剂

磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路是一种内部信号通路，在控制细胞生长、代谢和血管生成方面发挥重要作用。该通路与多种癌症（包括激素受体阳性和人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌）的发生和发展有关。该通路内成分的异常（如突变或过度表达）可能导致其失调，从而促成不同类型的癌症，包括乳腺癌。当磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路变得过度活跃时，可能导致细胞生长和存活失控，从而促进肿瘤发生和迁移。这种类型的乳腺癌通常使用内分泌疗法，如芳香化酶抑制剂或氟维司群进行治疗。然而，部分患者可能会对这些治疗产生耐药性。为克服耐药性并提高治疗效果，可使用靶向磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路中任何成分的药物与内分泌疗法联合使用。目前已开发出多种靶向该通路的药物，包括磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂、蛋白激酶B抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂。例如，磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂通过阻断磷脂酰肌醇-3-激酶的活性并干扰该通路，以减缓或阻止癌细胞的突变和增殖，这使其成为一个重要的治疗靶点。目前，美国食品药品监督管理局已批准部分药物用于治疗激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌，包括磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂阿培利司和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司。其他药物，如蛋白激酶B抑制剂卡帕塞替尼和磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂柯潘利塞，仍在临床试验中。

SOLAR-1临床试验对磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂阿培利司联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群，在诊断为磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚单位α突变的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的男性和绝经后妇女中进行了比较研究。结果显示，与添加安慰剂相比，在氟维司群的基础上添加阿培利司，中位总生存期增加了7.9个月（从31.4个月增加到39.3个月）。此外，与安慰剂组相比，阿培利司联合氟维司群治疗组产生了更高的无进展生存期（分别为11.0个月和5.7个月）。

一项III期临床试验评估了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白C1抑制剂依维莫司和芳香化酶抑制剂依西美坦治疗激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的有效性和生存率，并促成了该联合方案的获批。在此结果基础上，另一项临床试验评估了依维莫司联合来曲唑作为一线疗法在雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性转移性或局部晚期乳腺癌绝经后患者中的疗效和安全性。结果证实，在芳香化酶抑制剂的基础上加用依维莫司是一种有效的治疗策略，其6个月和12个月的估计无进展生存率分别高达83.6%和71.4%。

格达托利西是一种静脉注射的双重磷脂酰肌醇-3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂。VIKTORIA-1临床试验评估了格达托利西在治疗晚期不可手术或转移性激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性患者中的疗效。该临床试验招募了既往接受过细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂或芳香化酶抑制剂治疗后出现疾病进展的患者。该试验旨在确定格达托利西联合氟维司群（伴或不伴帕博西尼）是否能恢复对细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的敏感性。与目前获批的其他单独靶向磷脂酰肌醇-3-激酶或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的药物相比，格达托利西的作用机制和药代动力学特性更为复杂。这项III期临床试验仍在进行中，预计未来格达托利西将能够治疗更广泛的患者群体。

### 3.3 聚ADP核糖聚合酶抑制剂

聚ADP核糖聚合酶是一种涉及聚（ADP-核糖）聚合酶的细胞机制，有助于修复DNA损伤和调节基因表达。当DNA因辐射、化学物质或氧化应激等因素受损时，聚ADP核糖聚合酶被激活。聚ADP核糖聚合酶通路可用于治疗某些特定类型的癌症，特别是那些在另一种DNA修复机制即同源重组中存在缺陷的癌症。某些类型的癌症，如乳腺癌和卵巢癌，存在BRCA1或BRCA2基因突变，从而损害了它们的同源重组能力。聚ADP核糖聚合酶抑制剂通过靶向携带胚系BRCA1/2突变细胞中的关键DNA修复蛋白来导致细胞死亡。目前获得美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准的聚ADP核糖聚合酶抑制剂包括奥拉帕利、鲁卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利。它们通常作为单药治疗或与激素疗法或化疗药物联合使用。聚ADP核糖聚合酶抑制剂可改善激素受体缺陷型乳腺癌和卵巢癌患者的无进展生存期和总生存期。这些药物还具有良好的安全性，疲劳、恶心和血小板减少等副作用是可控的。

他拉唑帕利和奥拉帕利都是口服的聚ADP核糖聚合酶抑制剂，它们通过干扰聚ADP核糖聚合酶，使带有BRCA1或BRCA2突变的癌细胞更难修复DNA损伤，从而降低癌症存活和进展的可能性。在一项III期临床试验中，科学家比较了奥拉帕利单药治疗与医生选择的化疗方案在带有胚系BRCA1/2突变的转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。奥拉帕利显著延长了已接受过二线化疗药物的胚系BRCA突变和HER2阴性转移性乳腺癌患者的无进展生存期。奥拉帕利组的中位总生存期为19.3个月，而医生选择方案组为17.1个月。此外，奥拉帕利耐受性良好，在长期暴露期间未发现累积毒性证据。另一项临床试验评估了他拉唑帕利在晚期和/或转移性乳腺癌患者中的安全性和有效性。相关研究表明，他拉唑帕利在带有胚系BRCA突变的患者中显示出有意义的临床活性。与医生选择方案相比，他拉唑帕利显著改善了无进展生存期（分别为8.6个月和5.6个月），并且在多项患者报告结果中表现出有临床意义的改善。

### 3.4 抗体-药物偶联物

抗体-药物偶联物是一类创新性的强效抗癌药物，通过将高毒性化疗药物与特异性识别肿瘤抗原的单克隆抗体偶联，实现药物对癌细胞的精准递送，从而最大限度地减少对正常组织的损伤。这种设计旨在提高治疗指数，即增强疗效的同时降低全身毒性。抗体-药物偶联物由三个核心组分构成：负责靶向识别的抗体、稳定连接抗体和药物的连接子以及发挥细胞毒作用的载荷药物。当抗体-药物偶联物与癌细胞表面过度表达的特定抗原结合后，通过内吞作用进入细胞内部，连接子被裂解释放载荷药物，从而诱导癌细胞凋亡。此外，部分载荷药物还能透过细胞膜，对邻近的肿瘤细胞产生杀伤作用，即旁观者效应，这有助于克服肿瘤异质性。

在激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌的治疗领域，抗体-药物偶联物的发展取得了显著进展。戈沙妥珠单抗是一种靶向人滋养细胞表面抗原2的抗体-药物偶联物。一项III期临床试验比较了戈沙妥珠单抗与医生选择方案（包括艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨）在既往接受过内分泌治疗和至少两线化疗方案的转移性激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌患者中的疗效。结果显示，戈沙妥珠单抗组的中位总生存期为14.4个月，显著优于医生选择方案组。戈沙妥珠单抗组的客观缓解率为21%，而医生选择方案组仅为14%，表明戈沙妥珠单抗在这一难治性患者群体中表现出具有临床意义的活性。

另一种备受关注的抗体-药物偶联物是靶向滋养层细胞表面抗原2的达托泊单抗德鲁替康。一项III期临床试验评估了达托泊单抗德鲁替康与医生选择方案在既往接受过内分泌治疗和至少一线化疗的不可手术或转移性激素受体阳性/人表皮因子受体2阴性乳腺癌患者中的疗效。研究达到主要终点，达托泊单抗德鲁替康组的中位无进展生存期为6.9个月，而医生选择方案组为4.9个月。达托泊单抗德鲁替康将疾病进展或死亡风险降低了37%。尽管总生存期数据尚未成熟，但已观察到有利于达托泊单抗德鲁替康的趋势。这些结果确立了达托泊单抗德鲁替康作为内分泌治疗和化疗后疾病进展的激素受体阳性/人表皮因子受体2阴性乳腺癌患者的重要治疗选择。

## 4 内分泌激素治疗

内分泌治疗是激素受体阳性/人表皮因子受体2阴性乳腺癌治疗的基石，通过阻断雌激素信号或降低体内雌激素水平来抑制肿瘤生长。目前主要的内分泌治疗药物包括芳香化酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂、选择性雌激素受体降解剂以及新型的完全雌激素受体拮抗剂。

### 4.1 芳香化酶抑制剂

芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶（一种将雄激素转化为雌激素的酶）的活性，从而降低绝经后女性体内雌激素的水平。由于缺乏足够的雌激素刺激，激素受体阳性乳腺癌细胞的生长受到抑制。芳香化酶抑制剂主要包括非甾体类的来曲唑和阿那曲唑，以及甾体类的依西美坦。多项大型临床试验证实，对于绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者，芳香化酶抑制剂作为辅助治疗能显著降低复发风险，其疗效优于或至少不劣于他莫昔芬。对于晚期或转移性激素受体阳性乳腺癌，芳香化酶抑制剂也是一线内分泌治疗的标准选择。然而，芳香化酶抑制剂的常见副作用包括关节痛、骨质疏松风险和骨折风险增加，以及潮热和疲劳。长期使用芳香化酶抑制剂的患者应监测骨密度并考虑补充钙剂和维生素D。

### 4.2 选择性雌激素受体调节剂

选择性雌激素受体调节剂通过与雌激素受体结合，在不同组织中发挥激动或拮抗作用。在乳腺组织中，他莫昔芬作为拮抗剂，竞争性抑制雌激素与受体的结合，从而阻断雌激素介导的细胞增殖信号。他莫昔芬是早期乳腺癌辅助内分泌治疗的经典药物，可降低复发风险并提高总生存期。此外，他莫昔芬还可用于降低高风险女性的乳腺癌发病风险。在骨骼和心血管系统中，他莫昔芬表现出部分激动活性，有助于维持骨密度和降低胆固醇水平。然而，他莫昔芬的副作用包括潮热、阴道干燥、月经不规律、静脉血栓栓塞风险增加，以及长期使用可能增加子宫内膜癌的风险。因此，患者需要定期进行妇科检查。

### 4.3 选择性雌激素受体降解剂

选择性雌激素受体降解剂通过与雌激素受体结合并诱导其构象改变，导致受体通过泛素-蛋白酶体途径被降解，从而彻底阻断雌激素信号通路。氟维司群是目前临床最常用的选择性雌激素受体降解剂，适用于绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者，尤其是芳香化酶抑制剂治疗后疾病进展的患者。与芳香化酶抑制剂相比，氟维司群在部分患者中显示出更优的疗效，特别是在雌激素受体高表达的患者中。氟维司群的耐受性较好，副作用主要包括注射部位反应、潮热、关节痛和恶心。然而，氟维司群的生物利用度较低，需要采用负荷剂量方案以快速达到稳态血药浓度。

### 4.4 新型完全雌激素受体拮抗剂

鉴于现有内分泌治疗药物面临的耐药问题，新型完全雌激素受体拮抗剂的开发成为研究热点。新型选择性雌激素受体降解剂具有更强的受体降解活性和拮抗作用，能够在氟维司群耐药的情况下仍保持活性。艾拉司群是一种口服选择性雌激素受体降解剂。一项III期临床试验比较了艾拉司群与标准内分泌治疗在既往接受过细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗后进展的雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌患者中的疗效。结果达到主要终点，艾拉司群组的中位无进展生存期为3.8个月，而标准治疗组为1.9个月。在携带雌激素受体1基因突变的患者中，艾拉司群显示出更显著的无进展生存期获益。这表明艾拉司群可能是内分泌治疗和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗后进展患者的有效新选择。

卡美司群是一种强效的口服完全雌激素受体拮抗剂，能够完全阻断雌激素受体的活性并诱导其降解。一项I期临床试验评估了卡美司群联合帕博西尼在雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌患者中的安全性、耐受性和初步疗效。结果显示，卡美司群展现出良好的安全性，且在治疗剂量下表现出有意义的临床活性。卡美司群组的中位无进展生存期分别为6.3个月（75mg剂量组）和9.2个月（150mg剂量组），显示出剂量依赖性趋势。一项III期临床试验正在评估卡美司群与他莫昔芬或阿那曲唑在早期乳腺癌辅助治疗中的疗效。吉瑞司群是另一种新型口服完全雌激素受体拮抗剂。一项II期临床试验比较了吉瑞司群与阿那曲唑在绝经后雌激素受体阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的抗增殖活性。结果显示，吉瑞司群的抗增殖活性优于阿那曲唑，且安全性特征良好。OP-1250是一种小分子完全雌激素受体拮抗剂，具有双重作用机制：既作为拮抗剂阻断雌激素受体信号，又能诱导雌激素受体降解。一项I期临床试验评估了OP-1250在晚期雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。结果显示，OP-1250显示出良好的安全性和耐受性，并观察到初步的抗肿瘤活性。目前，针对OP-1250的进一步临床开发正在进行中。TOL2506是一种口服选择性雌激素受体降解剂。一项III期临床试验正在评估TOL2506与来曲唑或他莫昔芬在绝经后雌激素受体阳性乳腺癌患者中的疗效。

此外，针对雌激素受体蛋白降解的蛋白水解靶向嵌合物技术也为内分泌治疗带来了新突破。ARV-471是一种口服雌激素受体蛋白水解靶向嵌合物，能够通过泛素-蛋白酶体系统特异性降解雌激素受体蛋白。一项III期临床试验正在比较ARV-471与氟维司群在既往接受过内分泌治疗和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗的雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌患者中的疗效。初步结果显示，ARV-471在所有剂量组中均展现出可接受的安全性，在治疗中出现雌激素受体1突变的患者中显示出令人鼓舞的临床活性，24周的临床获益率达到38%。这些结果为进一步临床开发提供了有力支持。

## 5 讨论与展望

在过去的几十年里，对于最常见的乳腺癌亚型即激素受体阳性/人表皮因子受体2阴性乳腺癌的治疗，经历了从传统化疗和激素治疗向靶向治疗和精准医学的深刻转变。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的引入极大地改变了晚期疾病的治疗格局，成为继内分泌治疗后的标准一线治疗。随后的研究重点在于克服内分泌治疗和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂后出现的获得性耐药。磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂、蛋白激酶B抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂的相继问世，为携带特定突变的患者提供了新的选择。

抗体-药物偶联物代表了靶向治疗的另一重要前沿领域，戈沙妥珠单抗和达托泊单抗德鲁替康的临床成功进一步提升了靶向治疗的精准杀伤能力。同时，针对同源重组修复缺陷的聚ADP核糖聚合酶抑制剂扩展了可以利用肿瘤自身遗传缺陷进行治疗的策略，尤其适用于携带BRCA突变的患者。

在内分泌治疗方面，从选择性雌激素受体调节剂到芳香化酶抑制剂，再到选择性雌激素受体降解剂的演进，以及新型完全雌激素受体拮抗剂和蛋白水解靶向嵌合物的开发，体现了对雌激素受体信号通路更全面阻断和降解的追求。特别是第三代口服雌激素受体降解剂和蛋白水解靶向嵌合物的出现，为克服传统内分泌耐药带来了新的希望。随着对肿瘤基因组学和微环境理解的不断深入，未来的治疗策略将更加注重个体化，基于生物标志物选择最有效的药物组合。联合治疗策略，例如细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂联合新型内分泌治疗药物或靶向其他通路的抑制剂，可能会进一步改善患者预后。此外，探索免疫治疗在激素受体阳性/人表皮因子受体2阴性乳腺癌中的作用也是一个正在发展的挑战性领域，这需要筛选出可能受益的亚群。

尽管取得了显著进展，转移性激素受体阳性/人表皮因子受体2阴性乳腺癌的治疗仍面临诸多挑战。大多数肿瘤最终会对多数靶向治疗和内分泌治疗产生耐药性。阐明耐药机制如雌激素受体1突变、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6通路的代偿性激活、生长因子受体信号上调等是开发新治疗策略的基础。液体活检技术的应用使得实时监测肿瘤动态成为可能，有助于早期发现耐药并指导治疗切换。

未来的发展方向包括：评估新型选择性雌激素受体降解剂/蛋白水解靶向嵌合物作为一线或辅助治疗的价值；探索不同药物联合的最佳策略和顺序；识别用于预测治疗反应和耐药的新型生物标志物；开发针对特定耐药机制的药物；以及利用影像组学、基因组学和蛋白质组学等多组学数据指导精准治疗。

## 6 结论

激素受体阳性/人表皮因子受体2阴性乳腺癌的治疗已从一个相对简单的内分泌治疗范式转变为一个多维度的、基于分子特征的药物基因组学策略。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的引入确立了靶向治疗在晚期疾病中的基石地位，并显著改善了患者生存。此后，针对磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路的靶向药物、聚ADP核糖聚合酶抑制剂和抗体-药物偶联物的成功研发，以及强效新型内分泌治疗药物的出现，共同构成了当前治疗格局的重要组成部分。尽管内分泌和靶向耐药仍是重大挑战，但持续深入的分子机制研究和新型药物开发，特别是第三代口服雌激素受体降解剂/蛋白水解靶向嵌合物的出现，为克服耐药、延长生存并最终改善患者预后带来了新的希望。未来，随着精准医学理念的深入和生物标志物指导下联合治疗策略的优化，激素受体阳性/人表皮因子受体2阴性乳腺癌患者的治疗结局将有望得到进一步显著改善。