# 生长激素促分泌素的安全性与有效性

**作者：吉祥法师**

## 核心概念

生长激素（GH）是由脑垂体前叶生长激素细胞分泌的一种关键激素，以脉冲式释放模式发挥作用。GH在儿童期通过作用于长骨骨骺板促进线性生长，同时具有增加脂肪分解、刺激蛋白质合成和拮抗胰岛素作用等多重生理功能。虽然GH受体广泛存在于多个器官中并介导部分直接效应，但GH的许多外周作用是通过胰岛素样生长因子1（IGF-1）实现的。IGF-1主要在肝脏中由GH与受体同源二聚体结合后，通过JAK/STAT通路磷酸化级联反应调控产生。血清IGF-1水平因其作为GH下游效应物和上游调节因子的双重角色，以及显著长于GH的半衰期，常被用作GH水平的替代标志物。

生长激素促分泌素（GHSs）是一类能够刺激内源性GH分泌的化合物，包括生长激素释放肽（GHRPs）和小分子药物如伊布莫仑甲磺酸盐。与直接使用外源性重组GH不同，GHSs通过模拟天然GH释放激素（GHRH）的作用机制，结合于GHS受体（GHS-R），激活Gq/i蛋白家族成员和磷脂酶C信号通路，从而促进GH的脉冲式分泌。这种分泌方式保留了正常的负反馈调节机制，可能避免外源性GH使用中常见的超治疗水平GH及其后遗症。

生长激素释放激素类似物如舍莫瑞林和替莫瑞林，虽然作用机制类似但作为GHRH-R激动剂，与GHSs有协同效应。目前这些化合物均未获得FDA正式批准，但可通过美国的复方药房和海外渠道获取，甚至在互联网上作为补充剂销售。

## 逻辑结构

本文从GH的生理功能与临床应用背景出发，逐步深入探讨GHSs在多个临床领域的研究证据，最后聚焦于长期使用的安全性问题。整体逻辑层次可分为以下部分：

1. 背景：GH的生理作用与外源性GH应用的局限
2. 核心概念：GHSs的定义、分类与作用机制
3. 儿童矮小症中的应用
4. 消耗性疾病与康复期应用
5. 身体成分调节
6. 睡眠调节
7. 安全性评估
8. 结论与未来展望

## 主要论点和论据

### 一、背景：外源性GH的益处与风险

**论点：外源性重组GH具有显著的合成代谢效应，但FDA对其使用有严格限制，主要源于安全性顾虑。**

重组GH在GH缺乏成人中的研究显示其能够增加瘦体重并减少脂肪量、提高运动耐量和最大摄氧量、增强肌肉力量和横截面积、改善皮肤免疫功能和整体生活质量。然而，FDA仅批准其在少数特定情况下使用，包括：（1）儿童期确诊GH缺乏；（2）因垂体或下丘脑疾病、手术、放疗、创伤或蛛网膜下腔动脉瘤出血导致的垂体功能减退；（3）AIDS消耗综合征；（4）短肠综合征。

安全性顾虑主要来源两项关键研究：第一，Carel等人开展的欧洲大型研究显示，接受长期重组GH治疗的儿童死亡率升高，尤其是骨癌和脑出血死亡率较高；第二，外源性GH使用导致的IGF-1水平升高与恶性肿瘤风险增加相关。然而，值得注意的是，丹麦全国人口注册研究却观察到接受重组GH的儿童死亡率低于年龄匹配对照组。GH补充与死亡率之间未呈现剂量依赖性，治疗持续时间或总体暴露量与死亡率增加无关。

**结论：外源性GH应用的风险可能源于超治疗水平的GH浓度和对调节反馈机制的旁路，而GHSs提供了替代方案，可能避免这些弊端。**

### 二、儿童矮小症中的应用

**论点：GHRPs能够有效增加GH缺乏儿童的生长速度，短期应用安全可行。**

Laron等人的研究是最具代表性且持续时间较长的GHRP临床研究之一。8名青春前期矮小儿童（7名男孩，1名女孩）接受己瑞林（一种与GHRP-6结构类似的GHRP）鼻内给药，60 mcg/kg每日三次，持续8个月。结果显示IGF-I血清水平从10.4±3.9 nmol/l升至14.1±4.6 nmol/l（P<0.004），线性生长速度从5.3±0.8 cm/年增至8.3±1.7 cm/年（P<0.004）。受试者体重增加，但BMI和身体成分未评估。

随后，GHRP-2的研究进一步验证了这些发现。一项纳入10名生长迟缓青春期前儿童的研究发现，GHRP-2对食欲有暂时性刺激作用，但不会导致BMI持久增加。另一项针对6名GH缺乏儿童的研究，采用连续两个月的GHRP-2治疗，剂量分别为0.3、1.0和3.0 mcg/kg每日睡前注射，在6个月剂量递增阶段，生长速度从治疗前的3.0±0.5 cm/年增加至5.3±0.8 cm/年（P<0.05），停药后6个月下降至3.3±0.4 cm/年。第三项纳入15名矮小儿童的研究，采用5-15 mcg/kg每日2-3次的方案，进一步确认了生长速度增加，其中6名患者持续治疗18-24个月，平均生长速度为6.0±0.4 cm/年。

伊布莫仑在GH缺乏儿童中的应用相对有限，仅有一项研究显示仅7天治疗即能增加GH和IGF-1水平，但未评估生长速率。

**结论：GHRPs在儿童GH缺乏患者中具有促进生长的潜力，但需要更长期的随机对照试验来确证。伊布莫仑的儿童数据不足，需要更多研究。**

### 三、消耗性疾病与康复期应用

**论点：GHSs能够增加食欲、改善合成代谢状态，在疾病消耗状态和康复期具有潜在价值。**

Laferrere等人的研究揭示了GHRP-2的食欲刺激作用。第一个随机双盲试验中，7名瘦健康男性接受皮下GHRP-2或生理盐水，随后测量自助餐形式的食物摄入量。接受GHRP-2的受试者比安慰剂组多摄入35.9±10.9%的食物，即使按体重计算，每位GHRP-2组受试者的摄入量均增加（136.0±13.0 kJ/kg对比101.3±10.5 kJ/kg，p=0.008）。第二个研究纳入10名瘦和9名肥胖受试者，采用高剂量（1 mcg/kg/hr）和低剂量（0.1 mcg/kg/hr）GHRP-2及安慰剂。GHRP-2输注以剂量依赖性方式显著增加随意食物摄入量，低剂量增加10.2±3.9%（P=0.011），高剂量增加33.5±5.8%（P=0.000），肥胖状态不影响该效应。

日本一例神经性厌食症20年病史的女性患者，在接受GHRP-2治疗14个月后，食物摄入量增加，早饱感减少，低血糖症状改善，体重增加6.7 kg。

Van den Berghe等人提出GHRPs可能在慢性疾病中抵抗分解代谢。33名患有心血管、肺部或腹部手术后或多发性创伤的男性患者，与50名年龄匹配对照组相比，慢性疾病患者GH和促黄体生成素的脉冲分泌受抑制，血清IGF-I、IGFBP-3和酸不稳定亚基水平降低（均P<0.0001），促甲状腺激素、T3和T4降低（均P<0.0001），总睾酮和游离睾酮降低（均P<0.0001）。在GHRP-2治疗组（9名慢性疾病患者）中，1 mcg/kg/h输注持续5天，GH分泌恢复，IGF-I、IGFBP-3和ALS水平恢复正常。

Murphy等人于1998年使用伊布莫仑减缓分解代谢中的氮流失。8名健康年轻志愿者接受14天热量限制，后7天给予伊布莫仑或安慰剂。经过14-21天洗脱期后，在第二个14天热量限制期的第二周给予另一种治疗。研究第二周，伊布莫仑组平均每日氮平衡为0.31±0.21 g/天，安慰剂组为-1.48±0.21 g/天（P<0.01），表明伊布莫仑能够维持氮平衡。

伊布莫仑在老年人群中显示出对骨转换的改善作用。9周伊布莫仑治疗后，平均血清骨钙素增加29.4%，骨特异性碱性磷酸酶增加10.4%（P<0.001），尿N-端肽交联排泄增加22.6%（P<0.05）。在髋部骨折康复中，一项双盲安慰剂对照试验纳入161名患者，伊布莫仑组IGF-1水平增加84%，安慰剂组增加17%。伊布莫仑组4项下肢功能指标中3项改善，在独立生活方式维持方面有积极趋势。第二项规模较小的研究（n=123）观察到爬楼梯能力和步速改善，但改善幅度较小，未视为有临床意义的改善。

**结论：GHSs在促进合成代谢方面有积极作用，但需要更多研究来确定是否能降低死亡率、缩短住院时间或实现有意义的康复功能改善。**

### 四、身体成分调节

**论点：GHSs能够增加瘦体重、减少脂肪量，在肥胖和老年人群中效果显著。**

Cordido等人证实GHRP-6能够增加19名肥胖受试者的GH分泌。随后的研究比较了12名肥胖和8名非肥胖受试者对GHRH与GHRP-6联合刺激的反应，肥胖患者GH反应较低。尽管肥胖会削弱GH分泌，但GHRP与GHRH的组合能够部分恢复GH分泌。一项后续研究观察肥胖非胰岛素依赖型糖尿病患者（n=13）对GHRP-6和GHRH联合刺激的反应，与健康对照（n=8）相比反应减弱。这些结果表明肥胖削弱但不消除GHRP对GH分泌的作用，并且与GHRH的联合治疗可能有助于恢复肥胖个体的GH轴功能。然而，这些研究仅限于单次给药，缺乏评估身体成分随时间变化的体态终点。

伊布莫仑在健康肥胖男性中的应用时间超过GHRPs。一项为期2个月、随机双盲、平行、安慰剂对照试验，纳入24名男性，伊布莫仑组瘦体重较安慰剂组增加3kg（P<0.01），但内脏或腹部脂肪量未见变化。

Prader-Willi综合征患者的研究揭示了GH信号增强的显著效果。一项纳入25名女性和21名男性Prader-Willi综合征患者的研究，长期外源性GH治疗使内脏脂肪平均减少22.9 ml（P=0.004），腹部皮下脂肪减少70.9 ml（P=0.003），大腿脂肪减少21.3 ml（P=0.013），同时大腿肌肉增加6.0 ml（P=0.005），瘦体重增加2.25 kg（P=0.005），总脂肪量减少4.20 kg（P<0.001）。开放标签治疗额外2年后，身体成分的积极效应得以维持。

Nass等人进行的一项为期2年、双盲、随机、安慰剂对照、改良交叉设计临床研究，纳入65名健康老年人，每日伊布莫仑使GH和IGF-I水平恢复到健康年轻人的水平，无严重不良事件。伊布莫仑组瘦体重增加1.1（95%CI 0.7-1.5）kg，对照组减少-0.5（95%CI -1.1-0.2）kg（P<0.001）。低密度脂蛋白胆固醇在伊布莫仑组降低-5.4（95%CI -10.4至-0.4）mg/dL（P=0.026），总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇无差异。但瘦体重增加并未转化为力量增强，腹部内脏脂肪含量也未受影响。

**结论：GHSs在肥胖和老年人群中能够有效改善身体成分，但瘦体重增加与功能改善之间的关联需要进一步研究。**

### 五、睡眠调节

**论点：GHSs能够改善睡眠结构，增加REM睡眠和慢波睡眠时间，具有潜在的临床意义。**

Frieboes等人开展了一系列关于GHRPs对睡眠影响的研究。1995年的研究显示，7名健康年轻男性在睡眠期间接受GHRP-6重复静脉推注，血清GH、ACTH和皮质醇水平增加，睡眠中2期睡眠平均时间增加，慢波睡眠模式未改变。随后的研究比较了不同给药途径的效果，口服（300 mcg/kg）、鼻内（30 mcg/kg）和舌下（30 mcg/kg）给药均未观察到睡眠模式的显著变化。

己瑞林的研究显示，7名健康男性接受己瑞林治疗后，整夜GH和催乳素水平升高，前半夜ACTH和皮质醇水平升高，前半夜4期睡眠持续时间缩短，后半夜有延长2期睡眠的趋势（未达统计学显著性）。

伊布莫仑对睡眠的影响更为显著。一项交叉研究纳入8名年轻男性（18-30岁）和6名老年男性（65-71岁），每日25mg伊布莫仑治疗后，年轻队列中4期睡眠持续时间增加50%，REM睡眠持续时间增加>20%（均P<0.05）。老年队列中REM睡眠增加50%（P<0.05），REM潜伏期缩短（P<0.02）。两组均显示出睡眠持续时间偏差的减少（均P<0.03）。

**结论：GHSs能够调节睡眠结构，但不同化合物的效应存在差异，作用机制尚未完全阐明。伊布莫仑对睡眠的积极效应值得进一步研究。**

### 六、安全性评估

**论点：在现有研究范围内，GHSs表现出良好的耐受性，但存在一些安全性关注点，尤其是血糖升高和心血管风险。**

在GHRPs的研究中，由于大多数研究持续时间短、样本量小，安全性数据有限。然而，GHRP-6和GHRP-2的研究中未观察到严重不良事件，仅有些研究中报告了一过性皮质醇升高。

伊布莫仑的长时期研究提供了更多安全性数据。多项研究显示伊布莫仑耐受性良好，但存在一些值得关注的副作用：

**心血管风险：** Adunsky等人进行的髋部骨折康复研究中，伊布莫仑组有4名患者（6.5%）发生充血性心力衰竭，安慰剂组有1名（1.7%），该研究因担忧伊布莫仑可能增加心力衰竭发生率而提前终止。但伊布莫仑组较高的基础收缩压可能部分解释了这一差异。Bach等人的类似研究（n=161）中，严重不良事件在伊布莫仑组和安慰剂组分布相似，但伊布莫仑组血栓事件报告较多，不过研究者认为与药物无关。两项研究均显示伊布莫仑组因临床不良事件而停止治疗的患者更多。

**血糖影响：** GHSs导致的IGF-1升高会引起胰岛素敏感性下降，进而导致血糖升高。Nass等人的2年交叉研究显示，伊布莫仑组空腹血糖升高、安慰剂组降低，平均HbA1c在伊布莫仑组升高、安慰剂组降低。Adunsky等人的研究中，伊布莫仑组4名患者（6.5%）血糖升高，安慰剂组1名（1.7%）；伊布莫仑组3名（4.8%）HbA1c升高，安慰剂组无。Bach等人的试验也观察到伊布莫仑组血糖和HbA1c显著升高。

**短期耐受性：** 一项为期4周、纳入32名健康老年人的随机双盲安慰剂对照试验未观察到任何不良事件。三项2-9周的试验（共187名老年人）显示治疗耐受性良好，无严重药物相关不良事件，仅2名伊布莫仑组患者因药物相关不良事件退出。一项纳入292名绝经后女性的18个月研究显示伊布莫仑耐受性良好，与安慰剂组相比退出率无显著差异。

**长期安全性：** 为期2年的交叉研究显示，唯一在伊布莫仑组中更常见的不良事件是食欲增加（29/43，67%对比8/22，36%，P=0.02）。一项纳入563名轻至中度阿尔茨海默病患者的多中心研究（12个月），伊布莫仑组和安慰剂组的严重药物相关不良事件发生率相似，伊布莫仑组因不良事件导致停药但未退出研究的比例为11.3%，安慰剂组为10.4%（P=0.787），伊布莫仑组死亡人数较少且未被认为与药物相关。

**结论：GHSs的整体安全性在现有研究中表现良好，但长期使用需要特别关注血糖监测和心血管风险。尤其对于老年人合并基础疾病患者，治疗前应评估心血管状况。**

## 结论与未来展望

生长激素促分泌素作为GH替代治疗的新型策略，在促进线性生长、增加食欲、改善合成代谢状态、调节身体成分和优化睡眠方面显示出明确的临床潜力。虽然现有研究提供了有价值的信息，但大多数研究存在样本量小、持续时间短、终点指标有限等局限性。

未来研究应重点关注以下几个方面：

1. **长期安全性评估：** 评估癌症发生率、心血管事件和死亡率的长期影响，需要大规模、长期随访的队列研究。

2. **多样化的临床情景：** 在不同患者群体（如肥胖、慢性疾病、衰老、神经退行性疾病）中的疗效和安全性差异需要明确。

3. **最优给药方案：** 确定剂量、给药频率和治疗持续时间的最佳组合，以最大化疗效同时最小化副作用。

4. **与现有治疗的比较：** 直接比较GHSs与外源性重组GH在疗效和安全性的差异，明确GHSs的优势领域。

目前，GHSs尚未获得FDA批准用于临床，但通过复方药房和互联网渠道的获取途径表明临床上存在未被满足的需求和患者自行用药的倾向。在此背景下，临床医生应了解这些药物的潜在益处和风险，向可能考虑使用的患者提供基于证据的建议。生长激素促分泌素的最终临床价值取决于未来高质量、长期、随机对照试验的验证结果。